Kemény választások előtt kell állni az Ebola oltóanyag-kísérletekben

Amikor Ripley Ballou jött egy svájci Genfbe, ahol a múlt héten találkozott az Ebola-oltásokról, kemény üzenetet kapott az eladásra. Az ilyen oltások hatékonysági teszteiben, amelyek néhány hónapon belül Nyugat-Afrikában kezdődhetnek meg, az önkéntesek felét véletlenszerűen kell beosztani kontrollcsoportba - állította Ballou, hogy fertőzésveszélyes emberek csoportja, akik nem kapnának kísérleti Ebola oltás. Ehelyett úgynevezett aktív kontrollként szolgálnának, és más, jóváhagyott vakcinákkal kell beinjektálni, például hepatitis B vagy pneumococcus betegség ellen. Ez lenne a leggyorsabb módja annak, hogy megtudjuk, működnek-e az Ebola-oltások és széles körben alkalmazhatók-e, mondja Ballou - és ezáltal a legtöbb ember életét megmentheti.

Ellentmondásos vélemény volt. Az Ebola frontvonalán dolgozó egészségügyi dolgozók, akik az első hatékonysági tesztekben célcsoportként szolgálnak, annyira kiszolgáltatottak, hogy embertelennek tűnnek, és a kísérleti oltástól eltérő adagolásuk számukra feszültségeket okozhatnak. „Bemenve ebbe a találkozóba, azt mondták nekünk, hogy egy ellenőrzött próba… nem volt elfogadható” - mondja Ballou, aki a belgiumi Rixensartban, a GlaxoSmithKline-nál (GSK) dolgozó Ebola-oltás kidolgozására irányuló összeomlási programot vezet.

Ballou valójában nem nyert mindenkit a beszédében a szeptember 29–30-án az Egészségügyi Világszervezet (WHO) székhelyén tartott találkozóján. A Határok nélküli Orvosok (MSF) képviselői határozottan ellenezték, hogy a vizsgálat résztvevői bármi mást adják meg, mint a tényleges Ebola-oltásjelölt - és nem változtattak meggondolkodásukon. "A találkozó pillanatokban elég feszült volt" - mondja Marie-Paule Kieny, a WHO főigazgató-helyettese és vakcinaszakértő.

Sok tudós azonban meggyőződött arról, hogy a Ballou által javasolt, randomizált, ellenőrzött mintát alkalmazni kell, olyan nehéz, amennyire magyarázható lehet, mivel ez lesz a leggyorsabb módja annak, hogy megtudja, az vakcina működik-e. "A résztvevők erősen úgy érezték, hogy nincs idő pazarolni" - mondja Kieny, különösen miután áttekintést kaptak a nyugat-afrikai helyzetről. "Több vitára számítottam." Visszatekintve ", alapvetően azt mondtuk, amit az emberek a gondolatot ki kellett mondani, de féltek mondani ”- mondja Ballou.

A GSK oltás csak szeptember 2-án lépett be az emberbe egy I. fázisú vizsgálat során, amelyben néhány száz önkéntes vesz részt, akik nem vannak kitéve a fertőzés veszélyének. Ha a vakcina biztonságosnak bizonyul, és olyan immunválaszokat vált ki, amelyek a majmokkal végzett vizsgálatok szerint védelmet nyújtanak, kb. 10 000 dózis kerül januárig a Nyugat-Afrika három leginkább érintett országába.

A vegyület, amelyet a GSK az Egyesült Államok Nemzeti Allergia és Fertőző Betegségek Intézetével (NIAID) együttműködve fejlesztett ki, egyike azon két oltóanyagjelölt közül, amelyek hamarosan valódi hatékonysági vizsgálatokba léphetnek; a másikot a kanadai Egészségügyi Ügynökség fejlesztette ki, és a NewLink Genetics gyártja, Ames, Iowa.

Rendkívüli, példa nélküli játék, hogy ilyen gyorsan mozoghat. Általában az oltások sok évig tartanak ahhoz, hogy előrehaladjanak az I. fázisú kicsi vizsgálatokból, amelyek a biztonságot és az immunválaszt vizsgálják; a II. fázisú tanulmányokhoz, amelyek ugyanazok nagyobb csoportokban; a III. fázisba, amelyben a hatékonyságot a betegség kockázatának kitett nagy populációkban tesztelik. A WHO korábbi konzultációja szeptember 5-én meglepően bejelentette, hogy ez a válság szükségessé teszi az ütemterv összenyomását, ami valójában eltünteti a hagyományos III. Fázisú tanulmányokat.

A múlt héten tartott ülésen a vakcinázók, kutatók, etikusok, klinikusok, epidemiológusok, statisztikusok és az érintett országok képviselői találkoztak, hogy bonyolult etikai és statisztikai kérdésekkel foglalkozzanak arról, hogy miként lehet megtervezni a hatékonysági vizsgálatokat Libériában, Sierra Leonéban és Guineában. az Ebola által feldúlt országok.

A találkozó résztvevői nagyjából egyetértettek abban, hogy nincs értelme a kísérleti vakcinákat csak az egészségügyi dolgozóknak úgynevezett együttérző felhasználáson és hatékonysági vizsgálat nélkül adni, amint az olyan kísérleti ebolakezelésekkel történt, mint például a ZMapp és a TKM-Ebola; ez a stratégia egyszerűen túl veszélyes egy oltással, amely egészséges emberekbe kerül. „Az utolsó dolog, amit megtenni szeretne, oly módon oltjon be oltást, amely semmit sem tesz az emberek védelme érdekében, vagy akár még nem is árthat nekik. Valódi tárgyalásra van szükség, az ülés befejeződött; ez a telepítés vitatott tárgya.

A vakcinahatékonysági vizsgálatok kipróbált és valós felépítése véletlenszerűen jelöli ki a résztvevők felét a kísérleti lövés megszerzésére, a másik felét pedig dummy vagy placebo. Senki sem tudja, mit kapnak, és a vakcina akkor működik, ha a kontroll karban több embernél fordul elő betegség, mint azoknál, akik a tényleges oltást kapják. A találkozó előtt sok kutató úgy érezte, hogy ez a terv etikátlan lenne, tudva, hogy az egészségügyi dolgozók jelentős veszélyben vannak, és az Ebola ilyen gyakran halálos kimenetelű. Ugyanez igaz a séma egy variációjára, amely a placebót egy olyan aktív kontrolllel váltotta fel, amely legalább a résztvevőket egy másik vírus ellen védné, ha nem az Ebola.

A vezető alternatíva egy lépés-ék néven ismert formatervezés, amely lényegében időt vesz igénybe egy kontrollcsoport létrehozásához. Ebben a tervben a kutatók kihasználják az elkerülhetetlen valóságot, miszerint a nagyszabású vizsgálatok nem adhatják meg mindenkinek a vakcinát pontosan ugyanazon a napon; összehasonlítják a már oltott emberek fertőzöttségét azokkal, akik még nem kapták meg a felvételeket. Barney Graham, a Maryland állambeli Bethesda NIAID virológusa, aki részt vett az ülésen, azt mondja, hogy az embereknek sokkal kényelmesebb a lépés-ék kialakítása, mert egy ilyen vizsgálatban mindenki kapna Ebola-oltást.

De statisztikai szempontból ez a felépítés megnehezíti a vakcina megértésének értékét, és hosszabb időt vesz igénybe - magyarázta Ballou Genfben. A lépésenkénti vizsgálat elvégzésének legpraktikusabb módja az oltás sorrendjének randomizálása például különböző Ebola-kezelő egységekre. De a kutatóknak ugyanakkora ideig kell megfigyelniük a különböző közösségeket. A lépésenkénti próba is megnehezíti az olyan eltérések ellenőrzését, mint például az új fertőzés aránya, viselkedése és a védőöltözet elérhetősége.

Ira Longini, a Floridai Gainesville-i Egyetem biosztatikusa, aki a találkozó legtöbb résztvevője egyetértésben találta magát, mondta, hogy kifejezetten azért jött a találkozóra, hogy előadást tartson a lépés-ék kialakításáról. Sokat dolgoztam ebből, de a beszédem a [Ballou s] után volt, és kissé meg kellett változtatnom, mert hirtelen egy valódi kettős vak vizsgálatot láttam egy másik vakcinával, mivel a kontroll az út menni - mondja Longini. Azt hiszem, a találkozó első napján a dolgok egészen másképp fejlődtek, mint sokan elvárták

Ballou egy randomizált vizsgálatot írt le, amelyben 2500 ember kapta meg a vakcinát, és 2500 ember aktív kontroll. Hangsúlyozta, hogy a GSK-n belüli csapatának számos ismeretlen embernek kell birkóznia, ideértve az egészségügyi dolgozók fertőzési kockázatát is, amelyek becslése szerint az Ebola-betegekkel való kapcsolattartás során évente 10% -ot tesznek ki. Feltételezve, hogy ez helyes, és hogy a vakcina az idő legalább 80% -án működik, a kutatók "teljesen biztosak lehetnek" a hatékonyságban 30 fertőzés után és 3 hónapon belül - mondja Ballou. Egy 60% -os hatékonyságú oltóanyag 60-nál kevesebb fertőzéssel is adhat választ.

A tanulmánynak értelme van - mondta WHO Kieny. Széles körű megállapodás született abban, hogy [egy ilyen tárgyalás] sokkal hamarabb hozza meg a végleges eredményt. A most a tárgyalások az érintett országokkal kezdődnek, hogy megvizsgálják, hol lehet a tárgyalás megvalósítható - mondja.

Az MSF képviselői azonban továbbra sem meggyőzőek. „Az érintett országokban és még inkább a veszélyeztetett csoportokban a hatékonysággal kapcsolatos tanulmányoknak nem szabad placebóval vagy aktív kontrollcsoporttal rendelkezniük, mivel ezt nem lehet etikailag megvédeni” - mondja Annick Antierens, az ülésen részt vevő találkozó résztvevője, aki az MSF-re kísérleti Ebola készítményeket felügyel. . Antierens szerint az MSF támogatná az Ebola-oltással kapcsolatos egyéb hatékonysági vizsgálati terveket, de nem határozza meg, melyiket. Az MSF nem dönti el, hogy pontosan melyik formatervezést használja, mivel ez a tárgyalástól és a körülményektől függ a tárgyalás idején - mondja.

Jeremy Farrar, a fertőző betegségek kutatója, aki Londonban a Wellcome Trust kutatási jótékonysági szervezetét látja el, úgy véli, hogy a randomizált, ellenőrzött vizsgálat etikus azon egyszerű okból, hogy senki sem tudja, hogy az oltás védelmet nyújt-e. De megkérdőjelezi, hogy elfogadható lesz-e az Ebola-fertőzés magas kockázatú résztvevők számára. Ha holnap ott voltál, és egészségügyi dolgozó lennél, hajlandó lenne-e egy ellenőrző karban lenni, amikor a következő 3 hónapban vigyáz az Ebola-páciensekre? - kérdezi. Egy lépésenkénti próbaverzió elkerülné ezt a problémát - mondja Farrar. Nem akarom, hogy hónapok óta folytassuk a vita tárgyát a kezelés legjobb módjáról

Lehet, hogy megkerüljük a vitát. A GSK azt jósolta, hogy januárig legalább 10 000 adag oltása van az ebola felszíni fehérje génjében egy ártalmatlan csimpánz adenovírusba varrva, ami azt jelenti, hogy még ha véletlenszerű, ellenőrzött vizsgálatokat is végeznek, elegendő lehet kevésbé szigorú mintákhoz, mint például a lépés-ék próba. Mindezen kísérleteket egyszerre tennék meg - mondja Longini. A találkozón azt is megvitatták, hogy véletlenszerű, ellenőrzött vizsgálatokat végezzenek az érintetlen afrikai országokban, valamint olyan speciális populációkban, mint a gyermekek és a HIV-fertőzött emberek, hogy több adatot gyűjtsenek a biztonságról és az immunválaszokról.

Ha minden a terv szerint megy, mondja Kieny, a III. Fázisú kísérlet már áprilisban felfedheti, hogy a GSK oltóanyag működik-e. A másik jelölt oltás, amelyet a NewLink Genetics készített, elmarad. Számos késéssel szembesült, és néhányan azzal vádolták a társaságot, hogy húzza a lábát, de az emberi tanulmányok valószínűleg a hónap végén kezdődnek. A NewLink nagyvállalati partnert keres az oltás továbbfejlesztése érdekében. Szerintem ez nagy segítség lenne - mondja Kieny.

A WHO korábbi konzultációja azt javasolta, hogy ha az oltóanyag-készletek korlátozottak, a hatékonysági vizsgálatokkal először önkénteseket kell toborozni az egészségügyi dolgozókból, mivel mindkettő veszélyeztetett, és kritikus szolgáltatást nyújt a társadalom számára a járvány leküzdésére. Ez nem csak az orvosokat és az ápolókat jelenti. A találkozó érdekes kimenetele az, hogy abbahagyjuk az egészségügyi dolgozókról szóló beszélgetést, és elkezdjük a front-line gondozóról beszélni - mondja Ballou. Az orvostól a kórterem takarítójától a sírigépőig terjed.

A vizsgálatok akkor működnek a legjobban, ha önkénteseket vesznek fel, akik speciális Ebola-kezelő intézménnyel vannak kapcsolatban, nem pedig általános klinikák vagy magángyakorlatok. Képesnek kell lennie toborzására és követésére, és minél távolabb kerülsz a kezelőhelytől, annál nehezebb lesz - mondja Ballou. (A genomiban található hólyagos szájgyulladás-vírus elleni védőoltás biztonsági vizsgálata olyan egészségügyi dolgozókat is felvesz, akik végül az érintett régióba kerülnek.)

A kísérletek feltételei sokkal nehezebbek lesznek, mint azokkal a vakcinázókkal, akik általában foglalkoznak. Libériában, Sierra Leonéban és Guineában az egészségügyi rendszerek romlottak; a potenciális résztvevők óvatosak lehetnek egy külföldiek által készített kísérleti termékkel kapcsolatban; az etikai felülvizsgálatokat helyben nehéz lehet elvégezni; és a biztonság problémává válhat - mondja Ballou. "Amit igazán aggódok" - mondja ", ha van egy nagyszerű tervünk és kiválóan olthatunk vakcinát, és a nap végén esetleg nem leszünk képesek megtenni a vizsgálatot."

* Az Ebola-fájlok: Tekintettel a jelenlegi Ebola-járványra, amely példa nélküli volt az elpusztult emberek száma és a gyors földrajzi elterjedés szempontjából, a Science and Science Translator Medicine kutatási és hírcikkekből álló gyűjteményt készített a vírusos betegségről a kutatók és a nagyközönség számára. .